Алкалоиды

   Алкало́иды (от лат. alkali — щелочь и греч. ειδοσ — подобный) — группа азотсодержащих органических соединений природного происхождения (чаще всего растительного), преимущественно гетероциклических, большинство из которых обладает свойствами слабого основания; к ним также причисляются некоторые биогенетически связанные с основными алкалоидами нейтральные и даже слабокислотные соединения. Аминокислоты, нуклеотиды, аминосахара и их полимеры к алкалоидам не относятся. Иногда алкалоидами называются и синтетические соединения аналогичного строения.  

   Лечебные и ядовитые свойства экстрактов многих растений были известны еще в глубокой древности. Строение первого алкалоида – кониина – было установлено в 1886 г., и после этого развитие химии алкалоидов пошло вперед гигантскими шагами.    Алкалоиды являются продуктами обмена веществ в растениях. Наиболее богаты алкалоидами двудольные растения, а среди них семейства маковых, сложноцветных, лютиковых, пасленовых и мареновых.
  Так как обычно в одной группе растений содержатся алкалоиды, близкие по структуре, то классификация алкалоидов проводится, как правило, по группе растений, в которых они имеются. Например, алкалоиды болиголова, алкалоиды арековой пальмы, алкалоиды пасленовых, алкалоиды кока, алкалоиды опия и т.д. В настоящее время выделено и охарактеризовано уже более 2000 алкалоидов из них только 50 содержится в животных. В ходе эволюции высшие растения выработали так называемую метаболическую экскрецию, делающую возможным накопление вторичных соединений в продуцирующем их организме, но вне метаболистически активных центров – обычно в вакуолях и клеточной стенке. Алкалоиды обнаруженные у животных, не всегда синтезируются самим организмом; иногда их происхождение связано с характером пищи. Так бобры накапливают алкалоид касторамин, который очень близок к алкалоиду дезоксинуфаридину, содержащемуся в корневищах кубышки желтой, используемой ими в пищу.
   В большинстве случаев алкалоиды находятся в растении в виде солей органических и неорганических кислот. Локализуются преимущественно в определенных частях (органах) растений, например у хинного дерева – главным образом в коре, у аконита – в клубнях, у кокаинового куста в листьях. Содержание алкалоидов в тканях обычно составляет десятые – сотые доли процента и редко доходит до 10-15% (кора хинного дерева). Долгое время биологические функции алкалоидов в растительном организме были неясны. Чаще их считали конечными продуктами обмена веществ, или иными экстрактами. Однако было доказано, что алкалоиды активно вовлекаются в обменные процессы. Возможно, алкалоиды также защищают растения от поидания животными, т.е. являются антифедантами.
  Кроме того, алкалоиды классифицируются по основаниям. Всего выделяют 6 групп алкалоидов: пиридиновая (никотин), хинолиновая (хинин, стрихнин), изохиниловая (папаверин, кураре), фенантреновая (морфин, кодеин), тропиновая (атропин) и пуриновая (кофеин). Немногие алкалоиды жидкости и являются летучими соединениями, большинство же удалось выделить в кристаллическом виде; последние со­держат кислород, в первых его не имеется. Большинство алкалоидов оптически деятельно, и притом вращает влево.
   Алкалоиды почти все горьки на вкус; в небольшом количестве многие из них производят возбуждающее действие на нервную систему, в больших же дозах они часто являются весьма ядовитыми. Из-за этого возбуждающего действия растения, содержащие алкалоиды, издавна употреблялись людьми то для приготовления напитков (чай, кофе — ради кофеина, какао - ради теобромина), то для курения (табак, опиум), то для жевания (листья коки). Злоупотребление некоторыми алкалоидами, особенно вспрыскиваниями морфия или нюханьем кокаина, ведет к очень тяжелым последствиям. Кроме того, отдельные алкалоиды обладают специфическим физиологическим действием, чем часто пользуются в медицине.
  Все это издавна возбуждало большой интерес к изучению алкалоидов. Выяснилось, что все они представляют амины, вторичные или третичные, но не первичные, а иногда—аммониевые основания. В связи с этим алкалоиды проявляют основные свойства, т.е. реагируют с кислотами  и дают двойные соли с хлорной платиной.

Пиридиновая группа.

  Никотин, C10H14N2 - алкалоид, содержащийся в растениях семейства паслёновых (Solanaceae), преимущественно в табаке и, в меньших количествах, в томатах, картофеле, баклажанах, зелёном перце. Никотиновые алкалоиды также присутствуют в листьях коки. Никотин составляет от 0,3 до 5 % от массы табака в сухом виде, биосинтез никотина происходит в корнях, накапливание никотина — в листьях. Никотин — сильнодействующий нейротоксин и кардиотоксин, особенно действующий на насекомых; вследствие этого никотин раньше широко использовался как инсектицид, а в настоящее время в том же качестве продолжают использоваться производные никотина — такие, как, например, имидаклоприд. Наименование «никотин» происходит от латинского названия табака Nicotiana tabacum, которое, в свою очередь, придумано в честь Жана Нико — посла Франции при португальском дворе, который в 1560 году отправил немного табака королеве Екатерине Медичи, отрекомендовав его как средство от мигрени. Никотин был впервые выделен из табака в 1828 году германскими химиками Посселтом и Райманном. Его химическая эмпирическая формула была описана Мельсенсом в 1843 году. Впервые никотин синтезировали А. Пиктет и Крепьё в 1893 году.
   Никотин — гигроскопичная маслянистая жидкость с горьким вкусом, легко смешивающаяся с водой в основной форме. Как амин, никотин образует соли с кислотами, которые обычно твёрдые и водорастворимые. Никотин легко проникает через кожу. Основной никотин сгорает при температуре ниже точки кипения, а его пары воспламеняются при 95 °C в воздухе, несмотря на низкое давление пара. По этой причине бо́льшая часть никотина сгорает при выкуривании сигареты, однако, вдыхаемой части достаточно для получения требуемых эффектов. Никотин легко окисляется до нетоксичной никотиновой кислоты (витамин PP). Однако в организме человека отсутствуют ферменты, необходимые для такого окисления. Поэтому даже хронические курильщики могут страдать от недостатка этого витамина. Как только никотин попадает в организм, он быстро распространяется по крови и может преодолевать гематоэнцефалический барьер. В среднем достаточно 7 секунд после вдыхания табачного дыма, чтобы никотин достиг мозга. Период полувыведения никотина из организма составляет около двух часов. Никотин, вдыхаемый с табачным дымом при курении, составляет малую долю никотина, содержащегося в табачных листьях (бо́льшая часть вещества сгорает). Количество никотина, абсорбируемого организмом при курении, зависит от множества факторов, включая вид табака, от того, вдыхается ли весь дым и используется ли фильтр. В случае с жевательным и нюхательным табаком, которые помещаются в рот и жуются или вдыхаются через нос, количество никотина, попадающего в организм, гораздо больше, чем при курении табака. Никотин усваивается в печени с помощью фермента цитохрома P450. Основной метаболит — котинин.
   Никотин действует на никотиновые ацетилхолиновые рецепторы. В низких концентрациях он увеличивает активность этих рецепторов, что, среди прочего, ведёт к увеличению количества стимулирующего гормона адреналина (эпинефрина). Выброс адреналина приводит к ускорению сердцебиения, увеличению кровяного давления и учащению дыхания, а также к бо́льшему уровню глюкозы в крови. Симпатическая нервная система, действуя через чревные нервы на мозговое вещество надпочечника, стимулирует выброс адреналина. Ацетилхолин, вырабатываемый преганглионарными симпатическими волокнами этих нервов, действует на никотиновые ацетилхолиновые рецепторы, вызывая деполяризацию клеток и приток кальция через потенциалозависимые кальциевые каналы. Кальций запускает экзоцитоз хромаффинных гранул, тем самым способствуя выбросу адреналина (и норадреналина) в кровь. Котинин — это побочный продукт усвоения никотина, который остаётся в крови до 48 часов и может быть использован как индикатор того, подвержен ли человек курению. В высоких дозах никотин приводит к блокированию никотинового ацетилхолинового рецептора, что является причиной токсичности никотина и его эффективности в качестве инсектицида. Кроме всего прочего, никотин увеличивает уровень дофамина в путях центров удовольствия в мозге. Было выявлено, что курение табака подавляет моноаминоксидазу — фермент, отвечающий за расщепление моноаминных нейромедиаторов (например, дофамина) в мозге. Считается, что сам никотин не подавляет выработку моноаминоксидазы, за это отвечают другие компоненты табачного дыма. Повышенное содержание дофамина возбуждает центры удовольствия мозга, эти же центры мозга отвечают за «болевой порог организма» поэтому, вопрос о том, получает ли курящий человек удовольствие, остаётся открытым. Несмотря на сильную токсичность, при употреблении в малых дозах (напр. при табакокурении) никотин действует как психостимулятор. Никотиновое воздействие на настроение различно. Вызывая выброс глюкозы из печени и адреналина (эпинефрина) из мозгового вещества надпочечника, он вызывает возбуждение. С субъективной точки зрения это проявляется ощущениями расслабленности, спокойствии и живости, а также умеренно-эйфорическим состоянием.
   Никотин чрезвычайно токсичен для насекомых и теплокровных животных. Действует как нейротоксин, вызывая паралич нервной системы (остановка дыхания, прекращение сердечной деятельности, смерть). Средняя летальная доза для человека — 0,5-1 мг/кг[4], для крыс — 140мг/кг через кожу и 50мг/кг орально, для мышей — 0,8мг/кг внутривенно и 5,9мг/кг при внутрибрюшинном введении. Для сравнения: у цианистого калия этот показатель примерно втрое выше (1,7 мг/кг). Многократное употребление никотина вызывает физическую и психическую зависимости, которые, однако, излечимы. Длительное употребление может вызвать такие заболевания и дисфункции, как гипергликемия, артериальная гипертония, атеросклероз, тахикардия, аритмия, стенокардия, ишемическая болезнь сердца, сердечная недостаточность и инфаркт миокарда. В сочетании со смолами никотин способствует развитию рака легких. У пациентов с диагнозом «шизофрения» отмечается повышенное пристрастие к курению. Существует ряд гипотез относительно причин этого пристрастия, объясняющих его как стремлением противостоять симптомам расстройства, так и стремлением противостоять негативному действию антипсихотиков. По одной из гипотез никотин сам вызывает шизофрению.

    Анабазин,  C10H14N2 — алкалоид пиридинового ряда, содержащийся в ежовнике безлистном (Anabasis aphylla L.), а также в табаке. Лекарственное средство, снижает влечение к курению. Лечебный эффект проявляется лишь при твердом решении курильщика бросить курить. Сульфат анабазина применяется как инсектицид для опрыскивания плодовых и овощных культур. Анабазин — сырье для получения никотиновой кислоты.
   Белый кристаллический порошок. Легко растворим в воде, этаноле, метаноле, ледяной уксусной кислоте, практически нерастворим в эфире и ацетоне. Применяетсяв медицине. Рекомендуется лицам страдающим никотиновой зависимостью, эффект от применения- отвыкание от курения. Анабазин противопоказан лицам при гиперчувствительности, кровотечении, артериальной гипертензии, атеросклерозе. Имеет побочные эффекты. В первые дни приёма таблеток возможны тошнота, головная боль повышение артериального давления. Обычно эти явления проходят при уменьшении дозы. При необходимости прекращают приём препарата. Имеются указания, что применение анабазина (в виде таблеток внутрь или сублингвально) может вызывать токсикодермию.

Хинолиновая группа.

   Хинин,  C20H24N2O2 - основной алкалоид коры хинного дерева с сильным горьким вкусом, обладающий жаропонижающим и обезболивающим свойствами, а также выраженным действием против малярийных плазмодиев. Это позволило в течение длительного времени использовать хинин как основное средство лечения малярии. Сегодня с этой целью применяют более эффективные синтетические препараты, но по ряду причин хинин находит своё применение и в настоящее время.
Название хинина пошло от первого известного европейца, которого им вылечили, графини Чинчон, жены вице-короля Перу. Она заразилась в долине Ланавара на побережье Тихого Океана. Излечилась она принятием коры хинного дерева, растёртой в порошок. Саму кору вице-королю графу Чинчон доставил коррехидор долины Лоха  подчинённые ему индейцы, знавшие о свойствах коры как лекарства Граф рассказал всем об излечении своей жены, а графиня, вернувшись в Испанию, раздавала порошок из коры своим подругам и знакомым, и лекарство стало известным как «порошок графини». Спустя несколько лет, иезуиты, действовавшие в Перу, переправили кору в Рим, где её применяли в качестве лекарства от малярии, и, благодаря им, она стала известна по всей Италии.
   Хинин часто вызывает побочные явления: шум в ушах, головокружение, рвоту, сердцебиение, дрожание рук, бессонницу. При идиосинкразии к хинину уже малые дозы могут вызвать эритему (ограниченное покраснение кожи), крапивницу, повышение температуры тела, маточные кровотечения, гемоглобинурийную лихорадку (тяжелое осложнение течения малярии, вызываемое распадом эритроцитов). Избирательное психотропное (возбуждающее), нейро-, кардиотоксическое действие. Для легкого отравления характерны головная боль, головокружение, шум в ушах, нарушение зрения, диспепсия, рвота, жидкий стул, боль в животе. При тяжелых отравлениях преобладают явления сердечно-сосудистой недостаточности, ускорение пульса и падение АД, нарушение проводимости миокарда. Возможно развитие глубокого коматозного состояния с расширением зрачков и отсутствием их реакции на свет, нарушением дыхания. Иногда наблюдаются токсическое поражение печени, атрофия зрительного нерва. Смертельная доза - около 10 г.
Хинин оказывает сложное и многостороннее действие на организм человека и животных. Оказывает антиаритмическое действие, замедляет проводимость, снижает возбудимость и автоматизм сердечной мышцы и одновременно оказывает слабое атропиноподобное действие. Относится к антиаритмическим средствам Іа класса. По антиаритмической активности хинин, однако, уступает своему изомеру хинидину, а побочных эффектов дает больше. Поэтому в качестве антиаритмического средства хинин в настоящее время полностью вытеснен хинидином. Хинин обладает чрезвычайно горьким вкусом, и, как многие горечи (например, экстракты из полыни или кофеин, стрихнин), при приеме внутрь увеличивает секрецию желудочного сока и стимулирует аппетит. Понижает температуру тела, угнетая терморегулирующий центр гипоталамуса. В средние века его широко применяли как жаропонижающее и как стимулятор аппетита. В наше время, в связи с наличием эффективных жаропонижающих средств и мощных стимуляторов аппетита, хинин практически перестал употребляться в обоих качествах.
   Хинин снижает возбудимость ЦНС и оказывает умеренное неспецифическое седативное (успокаивающее) действие, благодаря чему его в средние века и даже в начале XX века достаточно широко применяли в различных комбинациях с бромидами, успокаивающими травами типа валерианы, пустырника, боярышника при «нервном истощении». Хинин оказывает неспецифическое анальгезирующее действие, особенно выраженное при головной боли, и потенцирует (усиливает) действие наркотических и ненаркотических анальгетиков. Благодаря этому, он достаточно широко применялся ранее в составе некоторых готовых лекарственных комбинаций при головной боли — например, до сих пор выпускаются готовые таблетки «анальгин с хинином». Хинин тормозит размножение бесполых эритроцитарных форм малярийного плазмодия, что позволяет применять его при малярии. Но и в этом качестве он сегодня применяется редко, так как появились более эффективные и безопасные синтетические противомалярийные средства, в том числе воздействующие на тканевые, «спящие» формы малярийного плазмодия, и на его половые формы, продолжающие свое развитие в организме комаров. Вместе с тем хинин порой бывает эффективен при формах малярии, устойчивых, например, к хлорохину.

   Стрихнин, (лат. Strychninum) - C21H22N2O2 индоловый алкалоид, выделенный в 1818 г. Пельтье и Кавенту из рвотных орешков — семян чилибухи (Strychnos nux-vomica). Чрезвычайно токсичен. Может использоваться в качестве пестицида.
Главный алкалоид семян чилибухи (Strychnos nux-vomica), семейства логаниевых (Loganiaceae), произрастающей в тропических районах Азии и Африки. Семя чилибухи — рвотный орех (лат. semen Strychni; Nux vomica) содержит наряду со стрихнином другие алкалоиды (бруцин и др.). Количество стрихнина и бруцина составляет не менее 2,5 %. В медицинской практике применяют азотнокислую соль — стрихнина нитрат (Strychnini nitras). Нитрат стрихнина представляет собой бесцветные блестящие игольчатые кристаллы или белый кристаллический порошок. Имеет чрезвычайно горький вкус. Трудно растворим в воде (1:90 в холодной) и спирте, легко растворим в кипящей воде (1:5), нерастворим в эфире. Водные растворы имеют нейтральную или слабокислую реакцию. Растворы стерилизуют при +100 °C в течение 30 мин; 0,1 % раствор в ампулах подкислен 0,1 н. раствором хлористоводородной кислоты и имеет рН 3,0—3,7. Стрихнин и другие препараты чилибухи возбуждают ЦНС и в первую очередь повышают рефлекторную возбудимость. Под влиянием стрихнина рефлекторные реакции становятся более генерализованными, при больших дозах стрихнина различные раздражители вызывают появление сильных болезненных тетанических судорог. В терапевтических дозах стрихнин оказывает стимулирующее действие на органы чувств (обостряет зрение, вкус, слух, тактильное чувство), возбуждает сосудодвигательный и дыхательный центры, тонизирует скелетную мускулатуру, а также мышцу сердца, стимулирует процессы обмена, повышает чувствительность сетчатки глаза.
   Действие стрихнина связано с облегчением проведения возбуждения в межнейронных синапсах спинного мозга. Он действует преимущественно в области вставочных нейронов. По современным представлениям стрихнин блокирует действие аминокислотных нейромедиаторов, главным образом глицин, играющих роль тормозящих факторов в передаче возбуждения в постсинаптических нервных окончаниях в спинном мозге. Блокируя торможение, стрихнин оказывает таким образом «возбуждающий» эффект. Применяют стрихнин как тонизирующее средство при общем понижении процессов обмена, быстрой утомляемости, гипотонической болезни, ослаблении сердечной деятельности на почве интоксикаций и инфекций, при некоторых функциональных нарушениях зрительного аппарата (амблиопия, амавроз и др.); при парезах и параличах (в частности, дифтерийного происхождения у детей), при атонии желудка и т. п. Ранее им широко пользовались для лечения острых отравлений барбитуратами; теперь для этой цели в основном применяется бемегрид.
При передозировке возможны напряжение лицевых, затылочных и других мышц, затруднение дыхания, в тяжелых случаях — тетанические судороги. Противопоказания к применению гипертоническая болезнь, бронхиальная астма, стенокардия, атеросклероз, острый и хронический нефрит, гепатиты, склонность к судорожным реакциям, беременность, базедова болезнь. По воздействию на организм стрихнин относится к I классу опасности (чрезвычайно опасные вещества). Средняя летальная доза (LD50) составляет около 1 мг на 1 кг массы тела (у цианистого калия — 1,7 мг/кг). Входит в список ядовитых веществ.

Изохинолиновая группа.

  Папаверин, C20H21NO4  (от лат. papaver «мак») — опиумный алкалоид, производное изохинолина, лекарственное средство спазмолитического и гипотензивного действия. Химическое название 1-[(3,4-диметоксифенил)метил]-6,7-диметоксиизохинолин (в виде гидрохлорида). Применяется в фармокологии в виде раствора для инъекций, таблеток. Спазмолитическое средство, оказывает гипотензивное действие. Ингибирует ФДЭ, вызывает накопление в клетке циклоаденозинмонофосфата и снижение содержания Ca2+; снижает тонус и расслабляет гладкие мышцы внутренних органов (желудочно-кишечный тракт, дыхательной и мочеполовой системы) и сосудов. В больших дозах снижает возбудимость сердечной мышцы и замедляет внутрисердечную проводимость. Действие на центральную нервную систему выражено слабо (в больших дозах оказывает седативный эффект). Абсорбция зависит от лекарственной формы. Биодоступность в среднем — 54%. Связь с белками плазмы — 90%. Хорошо распределяется, проникает через гистогематические берьеры. Метаболизируется в печени. Время полураспада — 0.5–2 ч (может удлиняться до 24 ч). Выводится почками в виде метаболитов. Полностью удаляется из крови при гемодиализе.
Применяется при спазме гладких мышц: органов брюшной полости (холецистит, пилороспазм, спастический колит, почечная колика); периферических сосудов (эндартериит); сосудов головного мозга; сердца — стенокардия (в составе комплексной терапии); бронхоспазм. В качестве вспомогательного лекарственного средства для премедикации. Противоказан лицам с гиперчувствительностью, AV блокадой, глаукомой, тяжелой печеночной недостаточностью, в пожилом возрасте (риск развития гипертермии), детском возрасте (до 6 мес). Ограниченное потребление после черепно-мозговых травм, ХПН, недостаточность функции надпочечников, гипотиреоз, гиперплазия предстательной железы, наджелудочковая тахикардия, шоковые состояния. При упортеблении может вызвать аллергические реакции; AV блокада, желудочковая экстрасистолия, снижение артериального давления, запор, сонливость, повышение активности «печеночных» трансаминаз, эозинофилия.

   Кураре, (кулабаш-курарин) I — С20H2ON2CI , токсиферин I — С20Н23ON2СlН2О) южно-американский стрельный яд, приготовляемый, главным образом, из коры растения Strychnos toxifera M.R.Schomb. ex Benth. (Стрихнос ядоносный). Индейцы Гвианы из реки Амазонка смазывают им концы стрел. Животное при ранении стрелой с кураре теряет подвижность и погибает от остановки дыхания. Алкалоиды, входящие в кураре, биологически не активны при попадании в организм через желудочно-кишечный тракт. Таким образом, мясо животных, отравленных ядом кураре, пригодно для использования в пищу. В 1617 году английский путешественник и писатель Уолтер Райли отправился путешествовать в оринокские джунгли, находящиеся в северной части Амазонки, сопровождаемый переводчиком и местными индейцами. Райли был крайне заинтересован тем фактом, что подстреленные ими животные умирали от малейших ранений, наносимых стрелами туземцев. Когда он попросил объяснить в чем же загадка, те ответили что наконечники пропитаны жидкостью, называемой туземцами «кураре», что в дословном переводе означало «жидкость, которая быстро убивает птиц». Уолтер решил проверить действие яда на себе, сделав небольшой надрез и капнув всего две капли. Их хватило, чтобы он потерял сознание и после долго приходил в себя. Сейчас, когда секрет туземцев раскрыт, кураре нередко применяют в медицине, воздействуя на нервную систему пациентов, снимая напряжение и страх.
Яд парализует окончания двигательных нервов всех поперечно-полосатых мышц, а следовательно и мышц, отвечающих за дыхание, и смерть наступает от удушья при почти ненарушенном сознании. При весьма малых дозах, возможно возвратить к жизни поддержанием искусственного дыхания (яд выводится почками). Для отравления достаточно царапины в коже. Применяется в физиологической практике и для обездвиживания экспериментальных животных. ((Яд вызывает паралич центральной нервной системы, спазмы мышц и сосудов, приводя, тем самым, к быстрой, но мучительной смерти (5-10 минут).Противоядием может служить любые ингибиторы холинэстеразы, например, неостигмин и физостигмин.

Фенантреновая группа.

   Морфин, C17H19NO3  от имени древнегреческого бога Морфей (греч. Μορφεύς или Μορφέας — «тот, кто формирует сны»); устаревший вариант названия — морфий) — один из главных алкалоидов опия, содержится в маке снотворном (Papaver somniferum). Морфин и другие морфиновые алкалоиды встречаются в растениях рода мак, стефания, синомениум, луносемянник. Реже они встречаются в родах кротон, коккулюс, триклизия, окотея. Впервые морфин был выделен немецким фармакологом Фридрихом Сертюрнером из опиума в 1804 году. Именно Сертюрнер дал морфину его название по имени бога сновидений в греческой мифологии — Морфея, сына Гипноса, бога сна. Морфин был первым алкалоидом, полученным в очищенном виде. Однако распространение морфин получил после изобретения инъекционной иглы в 1853 году. Он использовался (и продолжает использоваться под строгим контролем) для облегчения боли. Кроме того, его применяли в качестве «лечения» опиумной и алкогольной зависимости. Широкое применение морфина во время Американской гражданской войны, согласно предположениям, привело к возникновению «армейской болезни» (морфиновой зависимости) у более 400 тысяч человек.
В небольших количествах морфин также образуется в ходе деметилирования кодеина, которое происходит внутри печени человека. Данный процесс происходит после применения кодеинсодержащих препаратов. Подвергается деметилированию примерно 10% кодеина.В 1874 году из морфина синтезировали диацетилморфин, более известный как героин.
Морфин — производное фенантрена, принадлежит к группе морфинановых алкалоидов, к группе изохинолиновых алкалоидов. Молекула морфина имеет 5 асимметричных атомов углерода. Поэтому у морфина есть много изомеров, в том числе α, β и γ-изомеры. Физические свойства изомеров несколько различаются, особенно — показатели оптического вращения. Молекулярная масса: 285,4 а. е. м. Растворимость: вода (20 °C) — 1:5000, вода (100 °C) — 1:500,  диэтиловый эфир — 1:7630, диэтиловый эфир, насыщенный водой — 1:10600, бензол — 1:1600,    хлороформ — 1:1500, этанол (20 °C) — 1:250, этанол (100 °C) — 1:13, Белые игольчатые кристаллы или белый кристаллический порошок; слегка желтеющий или сереющий при хранении. Медленно растворим в воде, трудно растворим в спирте (1:50). Несовместим со щелочами. Растворы стерилизуют при +100 °C в течение 30 мин, для стабилизации прибавляют 0,1 н. раствор хлористоводородной кислоты до рН 3,0—3,5. Удельное вращение водного раствора −97…−99 (2 %).
В настоящее время предложено несколько различных методов синтеза, но природный морфин по-прежнему дешевле синтетического. Получают морфин практически только из застывшего млечного сока (опия), выделяющегося при надрезании незрелых коробочек опиумного мака. Содержание морфина в сыром опии достигает 10—20 %, минимальные концентрации — около 3 %. В других сортах мака морфина меньше.
Для выделения морфина из биологического материала используют методы, основанные на изолировании водой, подкисленной серной или щавелевой кислотой. Также применяют изолирование морфина спиртом, подкисленным щавелевой кислотой. Морфин имеет низкую (около 26 %) биодоступность при энтеральном (внутрь) приёме. При внутривенном введении морфин интенсивно поглощается тканями, в течение 10 минут после внутривенного введения 96—98 % морфина исчезает из системного кровотока. Пик концентрации при внутримышечном введении отмечается через 7—20 минут. В фармакологическом отношении морфин является полным агонистом мю-опиоидных рецепторов, действуя на оба их подтипа. Агонистическое влияние морфина на опиатные рецепторы сопровождается снижением уровня сознания, ощущением тепла, сонливостью и эйфорией (у некоторых лиц при первичном введении препарата развивается дисфория). Длительное применение приводит к наркомании (морфинизму).

   Кодеин, C17H19NO3  (Codeinum, ФУП), метилмор-фин, один из алкалоидов опия, содержащийся в разных сортах его в количестве 0,25— 0,75%; представляет монометиловый эфир морфия C17H17NO(OH)(OCH3)H20. Синтетически кодеин получается при действии на морфий йодистого метила или метилсернокисло-го калия. Кодеин—бесцветный кристаллич. порошок, левовращающий; растворяется в 120 частях холодной воды (в 5 раз более растворим по сравнению с морфием), в 17 частях горячей воды, легко растворяется в спирте и хлороформе, труднее—в этиловом эфире (1:10) и почти не растворяется в петролейном эфире. Высушенный при 100° и потерявший при этом кристаллизационную воду Кодеин плавится при 153—155°. Раствор ОД г кодеина в 10 смг крепкой серной к-ты, к к-рой был прибавлен раствор хлорного железа (1 капля на 100,0 серной кислоты), принимает при нагревании сине-фиолетовое окрашивание. Кодеин легко образует соли, из к-рых официнальна фосфорнокислая (Ф VII). Водные растворы обладают щелочной реакцией и горьким вкусом. Всасываемость кодеина слизистыми не отличается от всасываемости морфия; выделяется же  в отличие от морфия гл. обр. с мочой и лишь отчасти с калом. Подобно морфию выделяется также и молочными железами (что может иметь значение кормящим). В отличие от морфия он не подвергается в организме разрушению или превращению, что связывается с метилированием гидроксильной группы, делающим молекулу кодеина более стойкой. Местным действием кодеин почти не обладает, если не считать мало выраженного угнетающего действия на чувствительные нервные окончания, присущего до известной степени многим алкалоидам. Резорптивное действие кодеин проявляется основным образом на центральной нервной системе и, будучи близким к действию морфия, лучше всего может быть охарактеризовано при сопоставлении с этим последним. Наркотическое угнетающее действие кодеина выражено значительно слабее, чем у морфия. Дыхательный центр угнетается значительно меньше, и остановка дыхания наступает лишь от доз, в пять раз превышающих морфийные. Наряду с этим сравнительно слабым действием на дыхательный центр кодеин все же достаточно сильно понижает возбудимость «кашлевого центра», что дает возможность широко использовать его для подавления кашлевого рефлекса без риска вызвать угнетение дыхательной деятельности. Кроме того при действии кодеина обнаруживается известное угнетающее действие на рвотный центр, обнаруживающееся в том, что К. препятствует наступлению рвоты при введении апоморфина. Угнетение болевых центров выражено у кодеина значительно слабее, чем у морфия, и может констатироваться у человека лишь при введении 20 мг (т. е. примерно в 4 раза большей дозы, чем у морфия). Подобно морфию он вызывает угнетение и теплорегулирующих центров, понижая t°, вызванную тепловым уколом. Наконец кодеин в отличие от морфия не вызывает столь характерной для последнего эйфории. При менее выраженном по сравнению с морфием угнетающем наркотическом действии он обладает более сильным возбуждающим действием, сказывающимся при достаточных дозах в появлении судорог. Последние могут быть получены как в опыте на холодно- кровных, так и на теплокровных животных. В меньших дозах это возбуждающее действие сказывается в повышении рефлекторной возбудимости, что нек-рыми исследователями (Краевский) констатировано даже по отношению к дыхательному центру. Действие кодеина на функции пищеварительного тракта, столь интенсивно выраженное у морфия, является настолько слабым, что в терапевт. дозах, даже повторных, не играет особой роли. Однако слабое запирающее действие все же констатируется и здесь, а в опытах на изолированном кишечнике К. подобно морфию обнаруживает возбуждающее действие. Существенным отличием от морфия далее является то обстоятельство, что К. значительно реже дает привыкание и в последнем случае не вызывает столь тяжелых явлений лишения при прекращении его введения в организм. Редкость привыкания к кодеину может быть отчасти связана с отсутствием у него способности давать эйфорию. В терапии применяется гл. обр. в целях успокоения кашлевого рефлекса как вещество, обладающее в этом отношении более избирательным действием по сравнению с морфием и не вызывающее побочных действий в виде угнетения дыхательного центра, запоров и пр., а также не вызывающее опасного у морфия привыкания. Иногда используется также его наркотическое действие, которое является мало надежным и более выражено у детей. В сочетании с другими лекарственными веществами, каковы напр. analgetica из группы жаропонижающих (аспирин и др.), hypnotica, используемые в дробных дозах (верональ, люминаль и другие), бромиды и т. д., К. оказывается более способным дать общеуспокаивающее действие. Здесь мы имеем дело с широко используемым в современной терапии явлением синергизма. Подобно морфию кодеин может вызвать явления т.н. идиосинкразии, в которых преобладает возбуждающее действие: галлюцинации, двигательное возбуждение, дрожание, мышечные вздрагивания, понос (вследствие усиления перистальтики). Токсические дозы кодеина начинаются от 0,2, но даже доза в 1,0, вызывая тяжелые явления, не является обязательно смертельной. Токсические явления выражаются в тошноте, болях в кишечнике, коликах, замедлении дыхания и сонливости. Симптомы нарушения кровообращения не выражены. К. вызывает подобно морфию сужение зрачков, однако в стадии судорог или несколько раньше наступает их расширение.Терапевтические мероприятия при отравлении должны быть направлены гл. обр. к поддержанию деятельности дыхательного центра (возбуждающие—кофеин, лобелии и др., вдыхание кислорода и т. д.) и к удалению не успевшего всосаться яда при помощи промывания желудка. Терапевтические дозы для взрослого начинаются от ТО—15 мг; детям 10 лет назначается до 10 мг; детям 3 лет— 4—8 мг; грудным—1,5—3 мг. Прописывает- ся часто в 1—2%-ных растворах для на-значения в каплях и прибавляется к различным микстурам, назначаемым при заболеваниях дыхательных путей, сопровождающихся сильным кашлем.—кодеональ, Codeonal, смесь Codeini diaethylbarbiturici (20 мг) и мединаля (150 мг), белый кристаллический порошок горького вкуса, растворимый в 30 ч. горячей воды; назначается в таблетках как успокаивающее' (1 табл.= = 0,17 г) и при бессоннице, связанной с кашлем (2 табл. = 0,34г).— Эйкодаль, Eucodal, солянокислый дигидроксикодеи-нон-хлорид C18H2104NHC1 + ЗН20, белый кристаллический порошок, легко растворимый в воде, по фармакол. действию стоящий ближе к морфию, чем к кодеину, обладает значительным наркотическим, болеутоляющим и снотворным действием, ведет к привыканию (тяжелый эйкодализм). Используется замена морфия по 5—10 мг на прием, подкожно.
Кодеин переходит в хлороформ из щелочного раствора (яды, изолирование). В отличие от морфия он переходит в хлороформ из раствора, подщелоченного едким натром. Остаток по испарении хлороформенной вытяжки испытывают общими реакциями на алкалоид, затем производят след. реакции: 1) раствор формальдегида в концентрированной серной к-те дает фйолетовое окрашивание, 2) раствор молибденовой соли в концентрированной серной кислоте дает желто-зеленое окрашивание, 3) Кодеин не дает реакции с хлорным железом (отличие от морфия). Известны несколько случаев профессиональной токсикодермии в кодеиновом производстве.

Тропиновая группа.

    Атропин, C17H23NO3 (лат. Atropinum) - антихолинергическое (М - холиноблокатор) средство. Химически представляет собой рацемическую смесь тропинового эфира D- и L-троповой кислоты. L-стереоизомер атропина — гиосциамин. Алкалоид, содержащийся в различных растениях семейства паслёновых: красавке (Atropa belladonna), белене (Hyoscyamus niger), разных видах дурмана (Datura stramonium) и др. Средняя летальная доза 400 мг/кг. Белый кристаллический или зернистый порошок без запаха. Легко растворим в воде и спирте. Растворы имеют нейтральную реакцию; для стабилизации инъекционных растворов добавляют раствор хлористоводородной кислоты рН 3,0—4,5, стерилизуют при +100 °C в течение 30 мин. Атропин оптически неактивен: состоит из активного левовращающего и малоактивного правовращающего изомеров. Левовращающий изомер носит название гиосциамина и примерно в 2 раза активнее атропина. Естественным алкалоидом содержащимся в растениях, является гиосциамин; при химическом выделении алкалоида он в основном превращается в рацемическую форму — атропин.
По современным представлениям, атропин является экзогенным лигандом антагонистом холинорецепторов. Способность атропина связываться с холинорецепторами объясняется наличием в его структуре фрагмента, роднящего его с молекулой эндогенного лиганда — ацетилхолина. Основной фармакологической особенностью атропина является его способность блокировать м-холинорецепторы; он действует также (хотя значительно слабее) на н-холинорецепторы. Атропин относится, таким образом, к неизбирательным блокаторам м-холинорецепторов. Блокируя м-холинорецепторы, он делает их нечувствительными к ацетилхолину, образующемуся в области окончаний постганглионарных парасимпатических (холинергических) нервов. Эффекты действия атропина противоположны поэтому эффектам, наблюдающимся при возбуждении парасимпатических нервов. Введение атропина в организм сопровождается уменьшением секреции слюнных, желудочных, бронхиальных, потовых желёз (последние получают симпатическую холинергическую иннервацию), поджелудочной железы, учащением сердечных сокращений (вследствие уменьшения тормозящего действия на сердце блуждающего нерва), понижением тонуса гладкомышечных органов (бронхи, органы брюшной полости и др.). Действие атропина выражено сильнее при повышенном тонусе блуждающего нерва. Под влиянием атропина происходит сильное расширение зрачков. Мидриатический эффект зависит от расслабления волокон круговой мышцы радужной оболочки, которая иннервируется парасимпатическими волокнами. Одновременно с расширением зрачка в связи с нарушением оттока жидкости из камер возможно повышение внутриглазного давления. Расслабление ресничной мышцы цилиарного тела ведёт к параличу аккомодации. Атропин проникает через гематоэнцефалический барьер и оказывает сложное влияние на ЦНС. Он оказывает центральное холинолитическое действие и вызывает у больных паркинсонизмом уменьшение дрожания и мышечного напряжения. Он, однако, недостаточно эффективен; вместе с тем его сильное влияние на периферические м-холинорецепторы приводит к ряду осложнений (сухость во рту, сердцебиение и др.), затрудняющих его длительное применение для этих целей. В больших дозах атропин стимулирует кору головного мозга и может вызвать двигательное и психическое возбуждение, сильное беспокойство, судороги, галлюцинаторные явления. В терапевтических дозах атропин возбуждает дыхание; большие дозы могут, однако, вызвать паралич дыхания.
Несмотря на исключительно высокую токсичность, широко применяется в медицине. Применяют атропин при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, пилороспазме, холецистите, желчнокаменной болезни, при спазмах кишечника и мочевых путей, бронхиальной астме, для уменьшения секреции слюнных, желудочных и бронхиальных желез, при брадикардии, развившейся в результате повышения тонуса блуждающего нерва. При болях, связанных со спазмами гладкой мускулатуры, атропин часто вводят вместе с анальгезирующими средствами (анальгин, промедол, морфин и др.). В анестезиологической практике атропин применяют перед наркозом и операцией и во время операции для предупреждения бронхиоло- и ларингоспазма, ограничения секреции слюнных и бронхиальных желез и уменьшения других рефлекторных реакций и побочных явлений, связанных с возбуждением блуждающего нерва. Применяют также атропин для рентгенологического исследования желудочно-кишечного тракта при необходимости уменьшить тонус и двигательную активность желудка и кишечника. В связи со способностью уменьшать секрецию потовых желез атропин употребляют иногда при повышенной потливости. Атропин является эффективным антидотом при отравлениях холиномиметическими и антихолинэстеразными веществами, в том числе ФОС.
При применении атропина следует соблюдать осторожность в дозировке и учитывать возможность повышенной индивидуальной чувствительности больных. Небольшая передозировка может вызвать сухость во рту, расширение зрачков, нарушение аккомодации, тахикардию, затруднение мочеиспускания, атонию кишечника, головокружение. При введении атропина в конъюнктивальный мешок в виде капель следует сдавить область слёзных путей (во избежание попадания раствора в слёзный канал и последующего всасывания). Атропин противопоказан при глаукоме.

   Кокаин, C17H21NO4  метиловый сложный эфир бензоилэкгонина, алкалоид тропанового ряда, обладает местноанестезирующим и наркотическим действием. Наряду с другими алкалоидами содержится в растениях рода Эритроксилум (Erythroxylum), в частности: Кокаиновый куст (Erythroxylum coca), и др., распространённых в тропической зоне Южной Америки. Кокаин является вторым, после опиатов, «проблемным наркотиком» (наркотическим веществом, злоупотребление которым представляет собой значительную социально-экономическую проблему). В связи с географической близостью районов культивирования куста коки и производства химически чистого кокаина, употребление данного вещества преимущественно распространено в Северной и Южной Америке, на долю которых приходится 70 % мирового потребления кокаина, на долю Западной Европы — 22 %. В России данный наркотический препарат употребляется значительно реже из-за высокой цены.
Кокаин: Молекулярная масса — 303,4 а. е. м.. Возгоняется при температуре около 90°C. Один грамм растворяется в 600 мл воды, 270 мл воды при 80 °C, 0,7 мл хлороформа, 6,5 мл этанола, 3,5 мл диэтилового эфира, а также растворим в этилацетате, сероуглероде, ацетоне. Кокаина гидрохлорид: C17H21NO4•HCl; Молекулярная масса — 339,8 а. е. м.; бесцветные игольчатые кристаллы или белый кристаллический порошок без запаха, горького вкуса, вызывает на языке чувство онемения. Один грамм растворим в 0,4 мл воды, 3,2 мл холодного и 2 мл горячего этанола, 12,5 мл хлороформа, растворим также в глицерине, ацетоне; нерастворим в диэтиловом эфире и маслах; при приготовлении растворов следует избегать нагревания из-за разложения. Форма выпуска фармакопейного препарата — порошок. Кокаин, как и циннамилокаин, и руксиллин, представляет собой метиловый эфир бензоилированного экгонина. Все три алкалоида при гидролизе распадаются до экгонина, то есть данное вещество является общим для всех трёх алкалоидов «скелетом». Образец при подозрении на кокаин обрабатывают раствором роданида кобальта. Наличие кокаина устанавливают по появлению синего окрашивания. Так же, при нагревании кокаина гидрохлорида с концентрированной серной кислотой на водяной бане, появляется характерный запах метилбензоата. Для отличия кокаина гидрохлорида от синтетических анестетиков этой группы, используют реакцию с калия перманганатом, в результате которой, появляются характерные кристаллы (реакция под микроскопом). Официально рекомендуемой методикой химического анализа является реакция Эрлиха. Капельный анализ образцов проводится криминалистами с помощью реактива, который готовят растворением 0,5 г п-диметиламинобензальдегида в 50 мл смеси, состоящей из этанола и концентрированной серной кислоты, взятых в соотношении 3:2 (по объёму). При проведении испытаний несколько капель индикаторного раствора, который может долго храниться в герметично закрытой темной склянке, добавляют к нескольким миллиграммам исследуемого объекта, помещенного в фарфоровую чашку, после чего смесь нагревают до 100 °C и выдерживают при этой температуре 3 мин. Наличие кокаина устанавливают по появлению красного окрашивания.
Приемы кокаина обусловлены влиянием на обмен нейромедиаторов в головном мозге. К ним относятся: эмоциональный подъем, эйфория, ощущение прилива энергии, усиление умственной активности, снижение потребности во сне (удлинение периода бодрствования), снижение аппетита, повышение физической выносливости. Возникают так же периферические эффекты обусловлены влиянием на обмен нейромедиаторов в периферической нервной системе. К ним относятся: тахикардия, одышка, повышение артериального давления, повышение температуры тела,   потливость, расширение зрачков.
Данные побочные эффекты развиваются после неоднократного употребления кокаина, когда происходит декомпенсация обмена нейромедиаторов и организм не способен адекватно работать в отсутствие наркотика: нарушение сна, бессонница, головная боль, тошнота, быстрая утомляемость, снижение памяти, внимания, насморк, частые носовые кровотечения, возможен некроз носовой перегородки, навязчивые движения (конвульсивные движения пальцами рук), раздражительность, агрессивное поведение, тремор, повышенная судорожная готовность, возможны судорожные припадки, депрессия, психозы, параноидальные или бредовые идеи, галлюцинации-  тактильные, зрительные, звуковые. Наиболее характерно при галлюцинациях чувство мелких насекомых под кожей. В связи с этим на коже могут быть расчёсы и порезы, сделанные в попытке извлечь их. Нарушение функции внешнего дыхания,    Церебральный инсульт, аритмия, стенокардия, инфаркт миокарда, склонность к суициду.
В настоящее время кокаин наиболее распространён в качестве наркотика. Популярность данного наркотического вещества обусловлена его стимулирующими действием, улучшением настроения и повышением работоспособности. Сам по себе кокаин не имеет выраженного вкуса и запаха, органолептические свойства обеспечиваются имеющимися в составе смеси примесями.  Первые признаки передозировки при курении и внутривенном употреблении кокаина возникают через несколько минут после введения, при прочих путях введения клиника может развиться в течение часа. Токсическая доза для человека, не употреблявшего регулярно кокаин, составляет 500 мг чистого вещества. Летальная доза — 1,2 г, в зависимости от индивидуальных особенностей организма может снижаться до 20 мг.

Пуриновая группа.

   Кофеин,  C8H10N4O2 - алкалоид пуринового ряда, бесцветные горькие на вкус кристаллы. Содержится в таких растениях, как кофейное дерево, чай, мате, гуарана, кола, и некоторых других. Синтезируется растениями для защиты от насекомых, поедающих листья, стебли и зёрна. Содержится в различных напитках, в малых дозах оказывает стимулирующее воздействие на нервную систему. В больших дозах вызывает истощение и со временем зависимость — кофеинизм, в дозах 150—200 мг на килограмм массы тела (80—100 чашек кофе за ограниченный промежуток времени) — смерть. Под воздействием кофеина ускоряется сердечная деятельность, поднимается кровяное давление, примерно на 40 минут слегка улучшается настроение за счёт высвобождения дофамина, но через 3—6 часов действие кофеина проходит: появляется усталость, вялость, снижение трудоспособности.
Химическое название кофеина — 1,3,7-триметилксантин. В щелочной среде (при рН>9), даёт кофеидин C7H12N4O. По строению и фармакологическим свойствам кофеин близок к теобромину и теофиллину; все три алкалоида относятся к группе метилксантинов. Кофеин лучше действует на ЦНС, а теофиллин и теобромин — в качестве стимуляторов сердечной деятельности и лёгких мочегонных средств. Кофеин, как и другие пуриновые алкалоиды, даёт положительную мурексидную реакцию, при нагревании с реактивом Несслера кофеин образует красно-бурый осадок, в отличие от теобромина, дающего в таких условиях светло-коричневое окрашивание. Белые игольчатые кристаллы или белый кристаллический порошок горьковатого вкуса, без запаха. Хорошо растворим в хлороформе, плохо растворим в холодной воде (1:60), легко — в горячей (1:2), трудно растворим в этаноле (1:50). Растворы имеют нейтральную реакцию; стерилизуют при +100 °C в течение 30 мин. Т пл. 234 C°
Физиологические особенности действия кофеина на ЦНС были изучены И. П. Павловым и его сотрудниками, показавшими, что кофеин усиливает и регулирует процессы возбуждения в коре головного мозга; в соответствующих дозах он усиливает положительные условные рефлексы и повышает двигательную активность. Стимулирующее действие приводит к повышению умственной и физической работоспособности, уменьшению усталости и сонливости. Большие дозы могут, однако, привести к истощению нервных клеток. Действие кофеина (как и других психостимулирующих средств) в значительной степени зависит от типа высшей нервной деятельности; дозирование кофеина должно поэтому производиться с учётом индивидуальных особенностей нервной деятельности. Кофеин ослабляет действие снотворных и наркотических средств, повышает рефлекторную возбудимость спинного мозга, возбуждает дыхательный и сосудодвигательный центры. Сердечная деятельность под влиянием кофеина усиливается, сокращения миокарда становятся более интенсивными и учащаются. Под влиянием кофеина происходит стимуляция секреторной деятельности желудка.
Из-за возбуждающего свойства кофеина и физического привыкания к нему многие люди употребляют кофеиносодержащие продукты (напитки) для взбадривания. Кофе чаще всего пьют утром для быстрого восстановления после сна. Чаи (чёрный, зелёный) пьют в любое время дня, обычно после еды. Поскольку чай часто пьют из-за вкуса или для утоления жажды, производятся чаи без кофеина, не имеющие (порой нежелательных) свойств возбуждения ЦНС и повышения кровяного давления. Выпускается и декофеинизированный кофе. В медицине кофеин (и кофеин-бензоат натрия) применяют при инфекционных и других заболеваниях, сопровождающихся угнетением функций ЦНС и сердечно-сосудистой системы, при отравлениях наркотиками и другими ядами, угнетающими ЦНС, при спазмах сосудов головного мозга (при мигрени и др.), для повышения психической и физической работоспособности, для устранения сонливости. Применяют также кофеин при энурезе у детей. Кофеин также используется как мочегонное средство. Кофеин, как и другие стимуляторы ЦНС, противопоказан при повышенной возбудимости, бессоннице, выраженной гипертензии и атеросклерозе, при органических заболеваниях сердечно-сосудистой системы, в старческом возрасте, при глаукоме.

   Среди алкалоидов мы находим и сильнейшие яды (стрихнин, бруцин, никотин), и полезные лекарства (пилокарпин – средство для лечения глаукомы, астропин – средство для расширения зрачка, хинин – препарат для лечения малярии, папаверин – сосудорасширяющее средство, помогающее при гипертонии). К алкалоидам относятся и широко применяемые возбуждающие вещества – кофеин, теобромин, теофиллин.
   Интересно, что некоторые алкалоиды являются противоядиями по отношению к своим собратьям. Так, в 1952 г. из одного индийского растения был выделен алкалоид резерпин, который позволяет лечить не только людей отравившихся ЛСД или другими галлюциногенами, но и больных, страдающих шизофренией.
   Таким образом, можно заключить, что алкалоиды – весьма обширный класс органических соединений, оказывающих самое различное действие на организм человека. В этом состоит их важная роль, которую играют алкалоиды в химической науке в целом и в повседневной жизни в частности.

Нравится

Тридцатая школа